Raloxifene neutralizes bone brittleness induced by anti-remodeling treatment and increases fatigue life through non-cell mediated mechanisms / El raloxifeno invierte fragilidad ósea inducida por el tratamiento anti-remodelación y aumenta la resistencia a la fatiga a través de mecanismos mediados no celulares

Pre-clinical data have shown that tissue level effects stemming from bisphosphonateinduced suppression of bone remodeling can result in bone that is stronger yet more brittle. Raloxifene has been shown to reduce bone brittleness through non-cellular mechanisms. The goal of this work was to test the hypothesis that raloxifene can reverse the bone brittleness resulting from bisphosphonate treatment. Dog and mouse bone from multiple bisphosphonate dosing experiments were soaked in raloxifene and then assessed for mechanical properties. Mice treated with zoledronate in vivo had lower post-yield mechanical properties compared to controls. Raloxifene soaking had significant positive effects on select mechanical properties of bones from both vehicle and zoledronate treated mice. Although the effects were blunted in zoledronate bones relative to vehicle, the soaking was sufficient to normalize properties to control levels. Additional studies showed that raloxifene-soaked bones had a significant positive effect on cycles to failure (+114%) compared to control-soaked mouse bone. Finally, raloxifene soaking significantly improved select properties of ribs from dogs treated for 3 years with alendronate. These data show that ex vivo soaking in raloxifene can act through non-cellular mechanisms to enhance mechanical properties of bone previously treated with bisphosphonate. We also document that the positive effects of raloxifene soaking extend to enhancing fatigue properties of bone. (AU)

Los datos preclínicos han demostrado que los efectos a nivel de tejido que se derivan de la supresión del remodelado óseo inducida por bifosfonatos puede dar como resultado un hueso que es más fuerte pero más frágil. Está comprobado que el raloxifeno reduce la fragilidad ósea a través de mecanismos no celulares. El objetivo de este trabajo fue probar la hipótesis de que el raloxifeno puede revertir la fragilidad ósea resultante del tratamiento con bifosfonatos. Se emplearon huesos de perro y ratón de múltiples experimentos con diferentes dosis de bifosfonatos los cuales fueron sumergidos en raloxifeno y luego se evaluaron sus propiedades mecánicas. Ratones tratados con zoledronato in vivo mostraron propiedades mecánicas post-rendimiento más bajas en comparación con los controles. Luego de sumergirlos en raloxifeno se observaron efectos positivos significativos en algunas propiedades biomecánicas tanto en los huesos de ratones tratados con vehículo como con zoledronato. Aunque los efectos se atenuaron en los huesos tratados con zoledronato en relación con los tratados con vehículo, el raloxifeno fue suficiente para normalizar las propiedades a niveles basales. Estudios adicionales mostraron que los huesos sumergidos en raloxifeno tuvieron un efecto positivo significativo en los ciclos de fractura (+ 114%) en comparación con los huesos de ratón sumergido en vehículo. Finalmente, el raloxifeno mejoró significativamente las propiedades de costillas de perros tratados durante 3 años con alendronato. Estos datos muestran que la inclusión ex vivo en raloxifeno puede actuar a través de mecanismos no celulares para mejorar las propiedades mecánicas de huesos previamente tratado con bifosfonatos. También documentamos que los efectos positivos del raloxifeno mejoran las propiedades de fatiga del hueso. (AU)

Enhancement of solubility and dissolution rate of poorly water soluble raloxifene using microwave induced fusion method

The objective of the present work was to enhance the solubility and dissolution rate of the drug raloxifene HCl (RLX), which is poorly soluble in water. The solubility of RLX was observed to increase with increasing concentration of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC E5 LV). The optimized ratio for preparing a solid dispersion (SD) of RLX with HPMC E5 LV using the microwave-induced fusion method was 1:5 w/w. Microwave energy was used to prepare SDs. HPMC E5 LV was used as a hydrophilic carrier to enhance the solubility and dissolution rate of RLX. After microwave treatment, the drug and hydrophilic polymer are fused together, and the drug is converted from the crystalline form into an amorphous form. This was confirmed through scanning electron microscopy (SEM), differential scanning calorimetry (DSC) and powder X-ray diffraction (PXRD) studies. These results suggested that the microwave method is a simple and efficient method of preparing SDs. The solubility and dissolution rate of the SDs were increased significantly compared with pure RLX due to the surfactant and wetting properties of HPMC E5 LV and the formation of molecular dispersions of the drug in HPMC E5 LV. It was concluded that the solubility and dissolution rate of RLX are increased significantly when an SD of the drug is prepared using the microwave-induced fusion method.

O objetivo do presente trabalho foi aumentar a solubilidade e taxa de dissolução do cloridrato de raloxifeno (RLX), que é pouco solúvel em água. A solubilidade do RLX aumentou com o aumento da concentração de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC E5 LV). A proporção otimizada para a preparação de uma dispersão sólida (DS) de RLX com HPMC E5 LV utilizando o método de fusão induzida por microondas foi de 1:5 (p/p). A energia do microondas foi usada para preparar DS. O HPMC E5 LV foi utilizado como veículo hidrofílico para aumentar a solubilidade e a taxa de dissolução de RLX. Após o tratamento por microondas, o polímero hidrofílico e o fármaco são fundidos em conjunto, sendo o fármaco convertido da forma cristalina para a amorfa. Confirmou-se por meio de microscopia eletrônica de varredura (MEV), calorimetria exploratória diferencial (DSC) e difração de raios X do pó (PXRD). Estes resultados sugerem que o método de microondas é simples e eficiente para a preparação de DS. A solubilidade e taxa de dissolução de DS foram aumentadas, significativamente, em comparação com RLX puro devido às propriedades tensoativas e umectantes de HPMC E5 LV e à formação de dispersões moleculares do fármaco em HPMC E5 LV. Concluiu-se que a solubilidade e a taxa de dissolução de RLX foram significativamente aumentadas quando a DS do fármaco é preparada utilizando o método de fusão induzida por microondas.

Osteoporose no climatério II: prevenção e tratamento / Osteoporosis in postmenopausal II: prevention and treatment

A osteoporose é uma doença que pode acarretar um enorme prejuízo na qualidade de vida dos pacientes em função das alterações no tecido ósseo, levando à fragilidade mecânica e consequente predisposição a fraturas e dor. Hoje, dispomos de medidas preventivas, do uso de suplementos e de várias drogas aprovadas para terapia farmacológica da osteoporose, no período pós-menopausa, revisadas neste artigo. Essas drogas apresentam características antirreabsortivas (bisfosfonatos, terapia estrogênica, agonistas seletivos dos receptores de estrogênio - SERM -, calcitonina e denozumabe), anabólicas (teriparatida - PTH) ou ambas, simultaneamente (ranelato de estrôncio). A terapia estrogênica (TE) e a terapia com os bisfosfonatos compreendem as primeiras linhas de medicamentos utilizadas para prevenção e tratamento da osteoporose no climatério. Os medicamentos de segunda linha ficam reservados aos casos com evolução desfavorável com uso de TE e/ou bisfosfonatos, ou quando essas pacientes apresentem alguma enfermidade óssea associada (osteoporose secundária), necessitando de tratamento específico. Na falha ou impossibilidade da utilização dos medicamentos de segunda linha podemos utilizar o ranelato de estrôncio ou o denozumabe, pesando que os riscos dessas drogas precisam ser mais bem estudados

Osteoporosis is a disease that can cause a great loss of quality of life of patients according to the changes in bone tissue leading to mechanical fragility and consequent susceptibility to fractures and pain. Today, we offer preventive measures, the use of supplements and several drugs approved for pharmacologic therapy for osteoporosis in postmenopausal, reviewed in this article. These drugs have anti resorptive characteristics (bisphosphonates, estrogen, selective estrogen receptor modulators - SERM -, calcitonin and denozumab), anabolic (teriparatide - PTH) or both, simultaneously (strontium ranelate). Estrogen therapy (ET) and therapy with bisphosphonates comprise the first line drugs used for prevention and treatment of osteoporosis in the climacteric. The second-line drugs are reserved to cases with unfavorable outcome with the use of TE and/or bisphosphonates, or when these patients have a disease associated with bone (secondary osteoporosis), requiring specific treatment. In the failure or inability of use of second-line drugs, we can use the strontium ranelate or denozumab, weighing the risks of these drugs that need to be further studied

Moduladores seletivos do receptor estrogênico: novas moléculas e aplicações práticas / Selective estrogen receptor modulators: new molecules and practical uses

Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio são moléculas que se ligam ao receptor estrogênico com ações agonistas e antagonistas, em tecidos específicos. Eles apresentam efeitos estrogênicos e antiestrogênicos em vários órgãos, o que lhes permite diferentes atuações clínicas específicas. As diferenças nas estruturas moleculares conferem propriedades diferentes de ligação ao receptor-alvo, resultando em diferenças nos efeitos terapêuticos e adversos. Desde a descoberta dos primeiros compostos, há 50 anos, vários outros têm sido estudados e são usados frequentemente por ginecologistas, oncologistas e mastologistas. O raloxifeno é aprovado para a prevenção e o tratamento de osteoporose na pós-menopausa e para o câncer de mama receptor de estrogênio positivo; o tamoxifeno, para prevenção e tratamento do câncer de mama receptor de estrogênio positivo na pós-menopausa; e o clomifeno, primeiro modulador seletivo com receptor de estrogênio a ser estudado e empregado clinicamente, para infertilidade. Outras moléculas como bazedoxifeno, lasofoxifeno e arzoxifeno vêm sendo estudadas e vêm se mostrando como alternativas eficazes, algumas com menos efeitos colaterais

Selective estrogen receptor modulators are molecules that bind to estrogen receptor with agonistic and antagonistic actions in specific tissues. They exert estrogenic and anti-estrogenic effects in several organs, allowing them to perform differently in specific clinical situations. The differences in molecular structures provide different binding properties to the target receptor, resulting in differences in therapeutic and adverse effects. Since the discovery of the first compounds 50 years ago, several others have been studied and are often used by gynecologists and oncologists, and mastologists. Raloxifene is approved for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women and for treating estrogen receptor-positive breast cancer; tamoxifen is used for preventing and treating estrogen receptor-positive postmenopausal breast cancer; and clomiphene, the first selective estrogen receptor modulator to be studied and clinically employed, is used for infertility treatment. Other molecules such as bazedoxifene, lasofoxifene and arzoxifene have been studied and shown to be effective alternatives, some with fewer side effects

Farmacoterapia de raloxifeno y de risedronato en el proceso de reparación ósea en ratones machos con osteopenia / Pharmacotherapy of raloxifene and risedronate in the process of bone repair in male mice with osteopenia

El objetivo del estudio era el de analizar radiográficamente los efectos del risedronato de sodio (OSG Norwich Pharmaceticals, U. S. UN.) y del raloxifeno clorhidrato (Eli Lirio & Compañía Ltda, ING. ) En la reparación ósea en ratones osteopénicos. Se utilizó cincuenta ratones divididos en cinco grupos de 10 animales: (I) SHAM, (II) Castrado, (III) Castrados y tratados con risedronato 1mg/kg/dia, (IV) Castrados y tratados con raloxifeno 1mg/kg/día y (V) Castrados y tratados con raloxifeno 3mg/kg/día. Después de treinta días de la castración se les produjo heridas en el hueso de 3 mm de en las de tibias derechas. Entre 7 y 28 días de tratamiento los ratones fueron sacrificados y las tibias evaluadas considerando la densidad óptica radiográfica de la región de la reparación del defecto óseo por medio del sistema digital RVG Trophy y Programa de Imagen Tool® 2,03. Los resultados fueron sometidos al ANOVA y al Test de Tukey (p?0,05). Los datos mostraron que a los 7 días de observación los grupos I y II fueron estadísticamente semejantes en relación al grado de densidad radiográfica, así como los demás grupos entre sí. A los 28 días el grupo V presentó los valores de densidad radiográfica superior y estadísticamente significativos con respecto a los grupos II, III y IV y semejante al grupo I. Los grupos III y IV fueron semejantes entre sí y estadísticamente superior al grupo II. Se concluyó que el raloxifeno en dosis de 3mg/kg/dia presentó mejor desempeño en el proceso de reparación ósea, siendo semejante al grupo SHAM a los 28 días. El efecto del raloxifeno se mostró dosis dependiente, a los 28 días, en las posologias testadas

The aim of this study was to analyse radiographically the effects of sodium risedronate (OSG Norwich Pharmaceticals, EUA) and raloxifene hydrochloride (Eli Lilly & Company Ltd; ING.) in bone repair of male rats with osteopenia. 50 animals were divided in 5 groups of 10: (I) SHAM, (II) Castrated rats, (III) Castrated rats treated with 1mg/kg/day risedronate, (IV) Castrated rats treated with 1mg/kg/day raloxifene and (V) Castrated rats treated with 3mg/kg/day raloxifene. 30 days after castration, a 3 mm bone defect was made in the right tibia of the animals. After 7 and 28 days of treatment, the animals were sacrificed and the tibias were removed for analysis of radiographic optical density by the digital system RVG Trophy and the Image Programme Tool 2.03®. All data collected were analysed by ANOVA and the Tukey´s Test (p?0.05). The results showed that at 7 days of bone repair, groups I and II had similar and statistically significant values of optical density while the other groups had similar values among themselves. At 28 days of bone repair, group V showed greater and statistically significant values of optical density compared to groups II, III and IV, but similar values to group I. Groups III and IV had similar values between themselves but greater and statistically significant values than group II. It could be concluded that 3 mg/kg/day raloxifene had a better performance in bone repair when compared to the other groups, similar results to group I and a dose-dependent relation at 28 days

Recomendaciones de tratamiento en la menopausia / Treatment of menopause: recommendations

El objetivo de este documento es entregar una guía práctica de tratamiento del climaterio, debido a la confusión producida por el estudio WHI en 2002. La TH debe ser solo utilizada cuando exista una indicación clara para su uso. La paciente sintomática es la principal beneficiada del tratamiento. No existe un tratamiento alternativo a los estrógenos o estrógeno/progestina tan eficaz en el alivio de la sintomatología y en reducción de fracturas. La indicación de un tratamiento prolongado debe ser revisada anualmente.